Record #637308

DFG project G:(GEPRIS)570516057

Störung des Glutathion-Abwehrsystems durch Hemmung der Glutathion-S-Transferase mittels redoxaktiver Kupferkomplexe

Coordinator	Igor Esarev
Grant period	2025 -
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)570516057

Note: Das vorgeschlagene Projekt beschreibt einen neuartigen Ansatz zur Entwicklung einer Krebstherapie durch die Untersuchung dual-funktioneller Verbindungen, die gleichzeitig die Glutathion-S-Transferase (GST) hemmen und intrazelluläres Glutathion (GSH) oxidieren. Krebszellen überexprimieren häufig Komponenten des Glutathionsystems, insbesondere GST und GSH, die das Redoxgleichgewicht aufrechterhalten und den zytotoxischen Effekten der Chemotherapie entgehen. Ziel dieses Projekts ist, diesen Schutzmechanismus selektiv zu stören, indem Kupfer(II)-Terpyridin-Komplexe als Katalysatoren der GSH-Oxidation eingesetzt werden, die kovalent an bekannte GST-Inhibitoren wie Ethacrynsäure (EA) oder 6-(7-Nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-ylthio)hexanol (NBDHEX) gekoppelt sind. Diese Konjugate sind so verbunden, dass sie über die Inhibitorkomponente an der aktiven Stelle von GST-Enzymen „verankert“ werden, während der redoxaktive Kupfer(II)-Komplex die Oxidation von GSH-Molekülen in der Nähe der aktiven Stelle katalysiert. Dies führt schließlich zur übermäßigen Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Die gezielte Störung des Redoxhaushalts soll selektiv Apoptose in Krebszellen auslösen, während gesunde Zellen mit geringerer GST-/GSH-Aktivität geschont werden. Das Arbeitsprogramm umfasst die Synthese und vollständige chemische Charakterisierung einer kleinen Bibliothek solcher Konjugate (bis zu 10 Verbindungen), gefolgt von umfassenden physikochemischen, elektrochemischen und biologischen Untersuchungen. Dazu zählen Studien zur ROS-Erzeugung, GSH-Depletion, GST-Hemmung und Apoptoseinduktion in verschiedenen Krebszelllinien mit erhöhter GST-Expression. Die Selektivität wird durch den Vergleich mit gesunden Zelllinien überprüft. Mechanistische Studien beinhalten Fluoreszenzbildgebung, Durchflusszytometrie, Western Blot und Enzymaktivitätsanalysen zur Bestätigung zellulärer Zielstrukturen und der aktivierten Zelltodwege. Die wirksamsten Verbindungen werden in fortgeschrittenen Modellen weiter untersucht, einschließlich 3D-Tumorsphäroiden und in einer späteren Phase in vivo im Mausmodell (Xenograft). Dieses Projekt stellt ein Beispiel für eine duale Zielstrategie dar, die eine vielversprechende neue Richtung in der Entwicklung von Krebsmedikamenten eröffnet – insbesondere im Hinblick auf die dringende Notwendigkeit wirksamerer Therapien gegen resistente Krebsformen. Durch die Kombination molekularer Präzision mit katalytischer Redoxaktivität könnte der vorgeschlagene Ansatz neue Wege für eine personalisierte und selektive Krebstherapie eröffnen.

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Record created 2025-08-27, last modified 2025-08-27

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