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DFG project G:(GEPRIS)557326522

Umfassende Untersuchung der transkriptionellen Regulation bei KMT2A-rearrangierter und NPM1-mutierter AML zur Überwindung und Verhinderung adaptiver Menin-Inhibitor-Resistenz

CoordinatorDr. Jan Christian Schröder
Grant period2025 -
Funding bodyDeutsche Forschungsgemeinschaft
 DFG
IdentifierG:(GEPRIS)557326522

Note: Blockierte Differenzierung ist ein Kernmerkmal der akuten myeloischen Leukämie (AML), das durch dysregulierte Transkriptionsprogramme wie z. B. eine Überexpression von HOX/MEIS1-Genen verursacht wird, die die Entwicklung der Leukämie und das Überleben der Zellen steuern. Obwohl kritische epigenetische Regulatoren wie KMT2A und Transkriptionsfaktoren nach wie vor schwer zugänglich für zielgerichtete Therapien sind, hat die Gruppe von Prof. Scott Armstrong vor kurzem den Ko-Faktor Menin als eine molekular zugängliche Genabhängigkeit etabliert, die für die leukämogene Genexpression bei Patienten mit KMT2A-rearrangierter und auch NPM1-mutierter AML, dem häufigsten genetischen AML-Subtyp, entscheidend ist. Erste Ergebnisse aus frühen klinischen Studien zeigen eine vielversprechende Wirksamkeit von Menin-Inhibitoren bei rezidivierter oder refraktärer (R/R) KMT2A-rearrangierter und NPM1-mutierter AML, jedoch hat sich die Entwicklung von Therapieresistenz als kritische Limitation erwiesen. Daher ist die Entwicklung synergistischer Kombinationsbehandlungen dringend nötig. Obwohl die Entwicklung von Mutationen im MEN1-Gen bei etwa 40% der mit Menin-Inhibitoren behandelten Patienten beobachtet wurde, zeigen die meisten Patienten eine AML-Progression ohne MEN1-Mutationen. Vorläufige Daten der Gruppe von S. Armstrong deuten darauf hin, dass dies durch einen neuartigen, rekurrenten epigenetischen Mechanismus der adaptiven Resistenz vermittelt wird, der mit einer unterdrückten HOX/MEIS1-Expression und einem stärker differenzierteren zellulären Zustand einhergeht. Das Ziel dieses Vorschlags ist es, die adaptive Resistenz gegen die Menin-Inhibition weiter zu charakterisieren und mechanistisch anzugehen. Als erstes Ziel werde ich die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der adaptiven Menin-Inhibitor-Resistenz weiter definieren und ein mutmaßliches Netzwerk von Transkriptionsfaktoren identifizieren, das den Verlust von MEIS1 und anderen zentralen Treibern der leukämogenen Genexpression unter der Behandlung mit Menin-Inhibitoren kompensieren könnte. Da von einer zielgerichteten Monotherapie kein dauerhaftes Ansprechen zu erwarten ist, besteht mein zweites Ziel darin, Wirkstoffkombinationen zu identifizieren, die die adaptive Resistenz gegen Menin-Inhibitoren überwinden oder sogar verhindern können. Aufbauend auf Vorarbeiten, die die Synergie von Menin-Inhibitoren mit dem neuartigen, potenten Ikaros-Degradierer Mezigdomid und dem KAT6A-Inhibitor PF-9363 gezeigt haben, werde ich das Potenzial dieser Wirkstoffe in in-vitro- und in-vivo-Modellen der adaptiven Resistenz untersuchen. Im Falle positiver Ergebnisse könnten diese neuen Kombinationstherapien rasch in frühe klinische Studien bei Patienten mit Menin-Inhibitor-Resistenz oder verwandten molekularen Vulnerabilitäten translatiert werden. Dies bietet eine hohe Chance, neue Behandlungsmöglichkeiten zu entdecken, die die schlechte Prognose von Patienten mit R/R AML verbessern.
   

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 Record created 2025-03-12, last modified 2025-03-20
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