Record #532772

DFG project 279395986

Die Funktion der Fc gamma RIIb vermittelten Signaltransduktion für die Biologie und Therapieresistenz von CML Stammzellen

Coordinator	Privatdozentin Dr. Mirle Schemionek-Reinders
Grant period	2015 - 2020
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)279395986

Note: Ursächlich für die chronische myeloische Leukämie (CML) ist das Auftreten einer definierten Translokation innerhalb des Stammzellkompartiments, welche die Bildung der onkogenen Tyrosinkinase Bcr-Abl zur Folge hat. Kürzlich konnte sowohl durch unsere eigenen als auch unabhängige Arbeiten gezeigt werden, dass diese leukämische Stammzellpopulation (LSC) unabhängig von ihrem onkogenen Stimulus persistiert (Schemionek et al., BLOOD 2010; Hamilton*, Helgason*, Schemionek* et al., BLOOD 2012). Unser Ziel ist es nun, neue Strukturen zu identifizieren, die diese Bcr-Abl unabhängige Stammzellpersistenz ermöglichen und über einen therapeutischen Ansatz angegangen werden können. Im Rahmen unserer Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass der ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif) tragende Rezeptor FcgRIIB (Fc gamma Rezeptor IIB) auf CML Stammzellen hochreguliert wird. Diese vermehrte Expression bestand Therapie unabhängig. Onkogene Funktionen von ITIM tragenden Rezeptoren wurden kürzlich bei der Bcr-Abl positive ALL und auch bei der AML gezeigt, welches eine Schlüsselrolle dieser Rezeptoren für die Leukämogenese vermuten lässt. Erste unserer Daten zeigen, dass die Inhibition des Rezeptors das leukämogene Potenzial von Bcr-Abl positiven Vorläuferzellen beeinträchtigt. In dem hier vorliegenden Antrag möchten wir nun die Auswirkung der genetischen FcgRIIB Depletion auf die Funktion der LSC charakterisieren. Hierfür werden wir hämatopoetische Stammzellen (HSC) von FcgRIIB knock-out oder wildtyp Mäusen mit Bcr-Abl infizieren und den Effekt auf den CML Phänotyp, das Selbsterneuerungspotential, homing, Wachstum, ROS (reactive oxygen species) Level, Apoptose und Überleben der Stammzellen untersuchen. Daran anschließend werden wir das therapeutische Potenzial der FcgRIIB Inhibition analysieren. Hierfür generieren wir ein Mausmodell welches es uns ermöglicht in vivo Bcr-Abl-positive/FcgRIIB-positive Stammzellen von Bcr-Abl-positiven/FcgRIIB-negativen sowie wildtyp Stammzellen in einer Maus zu unterscheiden. Nach therapeutischer Behandlung durch die zugelassene first-line CML Therapie wird dann der Effekt auf die Eradikation leukämischer Stammzellen in vivo bestimmt. Abschließend möchten wir dann den Mechanismus der FcgRIIB vermittelten onkogenen Signaltransduktion aufschlüsseln, wobei wir uns sowohl bereits generierter Bcr-Abl und FcgRIIB überexprimierender Zelllinien als auch primären knock-out Knochenmarkszellen und humanen Stammzellen bedienen. Hier möchten wir den Mechanismus der Bcr-Abl vermittelten FcgRIIB Aktivierung, einschließlich der folgenden Signalkaskade charakterisieren. Darüber hinaus evaluieren wir den Effekt einer therapeutischen Peptid-vermittelten FcgRIIB Inhibition. Diese Daten geben Aufschluss in wie weit der FcgRIIB für die Therapiepersistenz leukämischer Stammzellen maßgeblich ist und zeigen zudem ob die spezifische Inhibition in Kombination mit der CML first-line Therapie die Resistenz-vermittelnde Stammzellpopulation eradiziert.

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