Record #530869

DFG project G:(GEPRIS)269289029

Untersuchung des FGF1O/FGFR2b-Signalwegs bei Lungenemphysem - ein potentielles Target für die Lungenregeneration?"

Coordinator	Professor Dr. Saverio Bellusci, Ph.D. ; Professor Dr. Norbert Weißmann
Grant period	2015 - 2019
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)269289029

Note: steigender Prävalenz. Es wird prognostiziert, dass diese Erkrankung im Jahr 2030 die dritthäufigste Todesursache weltweit sein wird. Hauptursachen für diese bis dato unheilbare Krankheit sind das inhalative Tabakrauchen und Luftverschmutzung. Obwohl etwa 70% der COPD-Patienten ebenfalls unter pulmonaler Hypertonie (PH) leiden, ist dessen Einfluss für die Pathogenese der COPD weitgehend unbekannt. Eine in letzter Zeit in den Fokus rückende Hypothese besagt, dass die vaskulären Veränderungen die Entwicklung des Emphysems bedingen könnten. Vor diesem Hintergrund haben wir kürzlich im Mausmodell zeigen können, dass die PH der Emphysementstehung voraus geht, wobei das verwendete Mausmodell den zeitlichen Verlauf der humanen Erkrankung widerspiegelt. Unsere Untersuchungen identifizierten die induzierbare NO-Synthase (iNOS) als Schlüsselenzym für die Entwicklung der rauchinduzierten PH und des Lungenemphysems: Eine Deletion des iNOS-Gens in Mäusen bewirkte einen Schutz vor der Entstehung der Erkrankung. Darüber hinaus konnte eine pharmakologische Inhibition von iNOS via L-NIL nicht nur vor der Entwicklung von PH und Emphysem schützen, sondern auch ausgeprägtes Emphysem und PH revertieren, führte also Lungenregeneration herbei (Seimetz et al., Cell, 2011). Vorangegangene eigene Untersuchungen zeigten, dass der Fibroblast Growth Factor 10 (FGF10), ein Schlüsselligand während der embryonalen Lungenentwicklung, der an die Rezeptoren FGFR2b und FGFR1b bindet, während der Entwicklung, aber auch bei etablierter rauchinduzierter PH/Emphysem vermindert exprimiert wurde, insbesondere in alveolären Septen. Weiterhin konnten wir beobachten, dass diese Expression von Fgf10 durch die kurative L-NIL-Behandlung revertiert wurde. Da Lungenregeneration und Umkehrung der PH in diesen Mäusen einhergehend mit Hochregulation von Fgf10 stattfand, ist unsere Hypothese, dass die Lungenregeneration kausal mit FGF10 zusammenhängt.Zwei Hauptpunkte sollen in diesem Projekt verfolgt werden:1. Feststellen, ob eine (partielle) Verminderung von Fgf10 oder dessen Rezeptoren Fgfr2b/1b zu spontanem Emphysem führt oder die Sensibilität gegenüber Zigarettenrauch erhöht, wodurch schneller bzw. verstärkt Emphysem/PH entsteht.2. Feststellen, ob eine induzierbare Überexpression von Fgf10 nach etablierter Erkrankung die Lungenfunktion verbessern oder gar Lungenregeneration bewirken kann. In Anbetracht künftiger FGF10-basierter Behandlung von Patienten werden wir Emphysem-/PH-Modelle mit unterschiedlichen Pathophysiologien (rauch- und Elastase-induziert) verwenden, um nach Möglichkeit die breite Masse der COPD-Patienten einzuschließen. Mit parallelen Untersuchen an Lungengeweben von COPD-Patienten ist das übergeordnete Ziel dieser Studie die Identifizierung neuer Behandlungsstrategien, die nicht nur Prävention, sondern insbesondere Regeneration emphysematöser Lungen bewirken können.

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Record created 2023-02-02, last modified 2024-09-27

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