Record #530794

DFG project G:(GEPRIS)268940839

Die Rolle der Mediator-Komplex-Untereinheiten MED12 und MED15 in der Entwicklung des androgen-abhängigen Prostatakarzinoms zum kastrations-resistenten Prostatakarzinom.

Coordinator	Professor Dr. Sven Perner
Grant period	2015 - 2019
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)268940839

Note: Das hormonsensitive Prostatakarzinom wird gewöhnlich mit Androgenentzugs-Therapie behandelt, wobei die meisten Tumore eine Kastrationsresistenz entwickeln, die mit schlechten Überlebensraten assoziiert sind. Hierbei entwickeln Krebszellen die Fähigkeit, durch unter Androgen-Entzug zu überleben. Aktivierung des Androgen-Rezeptors (AR), und verstärkte Aktivierung von alternativen Signalwegen, die den AR umgehen, sind mögliche molekulare Veränderungen in metastatischen Prostatakarzinom-Zellen. Genexpressions-Profile von Tumorgewebe und Tumorzellen zeigten ein verändertes Genexpressionsmuster während Androgen-Entzug, das eine Reaktivierung des AR-regulierten Programes wiederspiegelt. AR Aktivität und andere Signalwege sind von Interaktionen mit verschiedenen Ko-Regulatoren abhängig. Der Mediator-Komplex ist ein wichtiger Koaktivator für eine Reihe an diversen regulatorischen Transkriptionsfaktoren, einschließlich des AR. In vorherigen Studien haben wir bereits die Rolle der Mediator-Untereinheiten MED12 und MED15 in der Prostatakarzinom-Progression zum kastrationsresistenten Prostatakarzinom sowie deren Einfluss im TGFß Signalwege beschrieben. Basierend auf unseren bisherigen Daten gehen wir davon aus, dass MED12 und MED15 in die Progression des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms direkt involviert sind. In den drei folgenden spezifischen Zielen wollen wir diese Hypothese überprüfen. Zuerst möchten wir mittels Expressionschip-Analyse untersuchen, ob MED12 und MED15 in androgen-abhängigen LNCaP und VCaP Zellen unter Androgenentzug zu einer Veränderung der Genexpression führt. Anschließend wollen wir untersuchen, ob MED12 und MED15 die Fähigkeit androgen-abhängiger Zellen, unter Androgen-Entzug zu überleben und zu wachsen, und somit Androgen-Resistenz zu entwickeln, beeinflussen. Im Anschluss werden wir ermitteln, durch Aktivierung welchen Signalweges MED12 und MED15 die Entwicklung zur Androgenresistenz in Prostatakarzinomzellen verursachen. Nach Abschluss dieser Ziele werden wir gezeigt haben, wie/ob MED12 oder MED15 bei der Entwicklung der Therapieresistenz eine Rolle spielt. Unsere Ergebnisse können weiterhin die Grundlage dafür legen, MED12 und MED15 als therapeutisches Ziel im kastrationsresistenten Prostatakarzinom anzugreifen, und somit wichtige Signalwege herunter zu regulieren, die Zellen unter Androgenentzug zum Überleben und Wachstum befähigen.

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Record created 2023-02-02, last modified 2024-09-27

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