DFG project G:(GEPRIS)256619363
Design und Synthese neuartiger Archazolide: Entwicklung vereinfachter Analoga
| Coordinator | Professor Dr. Dirk Menche |
| Grant period | 2014 - 2018 |
| Funding body | Deutsche Forschungsgemeinschaft |
| | DFG |
| Identifier | G:(GEPRIS)256619363 |
⇧ FOR 1406: Exploiting the Potential of Natural Compounds: Myxobacteria as Source for Leads, Tools, and Therapeutics in Cancer Research ⇧
Note: Die Polyketid-Naturstoffe Archazolid A und B sind neuartige Typen von ganz besonders spezifischen und effizienten, in nanomolaren Konzentrationen wirksamen Inhibitoren der V-ATPasen, die sowohl in vitro als auch in vivo wirken. Während der ersten Förderperiode der Forschergruppe haben diese potente Antitumoreigenschaften in Mäusen demonstriert, was sie zu hochattraktiven Verbindungen für die weitere präklinische Entwicklung macht. Diese wird jedoch ernsthaft durch die geringe Verfügbarkeit aus ihren natürlichen Quellen und ihre strukturelle Komplexität behindert, die einen Zugang im großen Maßstab durch Totalsynthese erschwert. Im Rahmen des interdisziplinären Ansatzes dieser Forschergruppe schlägt dieses Projekt das Design und Synthese von vereinfachten Archazoliden als verbesserte Antitumorwirkstoffe vor. Der erste Teil des Projekts wird innovative Archazolid-Derivate als chemische Werkzeuge entwickeln, um detailgenauer die in vivo Wechselwirkungen von diesen potenten Makroliden auf molekularer Ebene zu analysieren. Auf Basis dieser Studien werden das Design und die Synthese von ausgewählten Archazolidanaloga verfolgt. Ein besonderer Schwerpunkt wird in der Entwicklung von equipotenten aber leichter zugänglichen Analoga liegen. Strukturelle Vereinfachungen werden auf einem rationalen Ansatz basieren, der auf in silico Analysen der Target-Inhibitor-Wechselwirkungen, aufbaut. Diese Verbindungen werden entweder durch eine modulare Totalsynthese oder durch Derivatisierung der Naturstoffe selber erhalten. Alle Analoga werden dann im Detail auf ihre Antitumoraktivitäten innerhalb der Forschergruppe untersucht.
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