Record #521241

DFG project G:(GEPRIS)184054425

Rolle des alpha7 nikotinischen Acetylcholinrezeptors bei der Fibrose

Coordinator	Dr. Agatha Stegemann
Grant period	2010 - 2025
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)184054425

Note: Die systemische Sklerodermie ist Prototyp einer chronisch-fibrotischen Hauterkrankung und stellt eine der größten Herausforderungen für die Dermatologie dar. Ein neuartiger Therapieansatz dieser Erkrankung könnte der Einsatz bestimmter neuroendokriner Mediatoren und deren Derivate sein. Im Rahmen der 1. Antragsphase konnten wir zeigen, dass Tropisetron, ein als Antiemetikum zugelassener Serotonin-Antagonist, die Kollagensynthese und Myofibroblasten-Transdifferenzierung humaner dermaler Fibroblasten (HDF) gegenüber dem profibrotischen Zytokin transforming growth factor (TGF)-beta1 hemmt. Dieser Effekt wird interessanterweise nicht durch Serotoninrezeptoren, sondern durch den alpha7 nikotinischen Acetylcholinrezeptor (alpha7nAchR) vermittelt. Im Bleomycin-Mausmodell konnte die modulierende Wirkung von Tropisetron auf die Hautfibrose bestätigt werden. Im vorliegenden Fortsetzungsantrag wollen wir herausarbeiten, 1.) über welchen molekularen Mechanismus Tropisetron die TGF-beta1-induzierte Kollagensynthese in HDF attenuiert, wobei der activator protein-1-Signalweg im Fokus steht, 2.) ob Tropisetron eine experimentell induzierte Hautfibrose auch im nicht-entzündlichen Milieu (im tight-skin- und Ad-TBRIact-Mausmodell) unterdrückt, 3.) welche Rolle der alpha7nAchR bei der experimentell induzierten Fibrose in vivo spielt, wobei alpha7nAchR-defiziente Mäuse verwandt werden, und 4.) ob Tropisetron und klassische alpha7nAchR-Agonisten auch die extrakutane Fibrose (Lunge, Leber) modulieren können. Diese Untersuchungen sollen Grundlage für eine neuartige Therapie fibrotischer Erkrankungen des Menschen mit alpha7nAchR-Agonisten sein.

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Record created 2023-02-02, last modified 2025-01-10

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